消失的记忆能恢复吗？Cell Stem Cell：蛋白质组学揭示阿尔兹海默症发病机制及改善关键

景杰学术 | 报道

题目：Interneuron Accumulation of Phosphorylated tau Impairs Adult Hippocampal Neurogenesis by Suppressing GABAergic Transmission（磷酸化tau的中间神经元积累通过抑制GABA能传递而损害成年海马神经发生）发表时间：2020年3月5日
期刊：Cell Stem Cell影响因子：20.86作者及单位：华中科技大学同济医学院王建枝、郑杰等研究人员
主要结论：tau蛋白过表达能诱导海马神经发生缺陷以及神经干细胞衍生的星形胶质细胞病。而此过程可通过抑制兴奋性神经元的化学发生，或药理性增强GABA能速率得到改善。

阿尔兹海默症（AD）是老年人痴呆症最常见的形式，其中磷酸化Tau蛋白的积累以及海马神经发生（AHN）的损伤是导致AD认知功能减退的关键因素。有研究表明，通过促进先天神经发生（特别是在海马中）或移植外部干细胞、胚胎神经元来修复或重建AD大脑退化的神经回路，为预防AD认知功能下降提供了新的思路。但是AD大脑中的病理因素，特别是tau蛋白的紊乱调控如何影响神经发生，目前尚未得到充分阐明。

2020年3月5日，来自华中科技大学同济医学院王建枝、郑杰等研究人员合作在Cell Stem Cell（IF=20.86）上发表了研究成果。研究者发现齿状回GABA能中间神经元磷酸化tau的积累破坏了海马的神经发生并促使星形胶质细胞增生。进一步利用蛋白组学和磷酸化修饰组学技术，揭示出GABA能中间神经元中过表达hTau诱导局部神经网络过度激活，通过强化GABA能信号可以挽救AD小鼠的神经发生并改善认知功能，为临床AD的诊治提供重要的指导意义。景杰生物为该研究中蛋白质组学和磷酸化修饰组学提供了技术支持。

Graphical Abstract

1. 磷酸化tau蛋白在AD患者和小鼠海马齿状回GABA能中间神经大量积累

为了探究AD中tau蛋白如何紊乱调控海马神经发生，研究者在AD患者和小鼠的海马神经源环境包括颗粒下区（SGZ）和齿状回区（DG）检测了磷酸化tau（pTau）蛋白的分布，结果显示AD患者和小鼠海马齿状回区存在大量的pTau积累。进一步通过pTau与GAD67、PV以及SST的共标记定位实验发现，大部分pTau阳性的细胞为GABA能中间神经元。以上结果表明，AD患者和小鼠海马齿状回GABA能中间神经存在大量pTau蛋白的积累，提示可能参与神经元再生缺陷和AD发病中。

图1. 磷酸化tau蛋白在AD患者和小鼠海马齿状回GABA能中间神经大量积累

2. hTau过表达诱导AHN缺陷并增加神经干细胞来源的星形胶质细胞增生

接下来为了探究齿状回GABA能中间神经元中人源tau（hTau）的积累如何影响海马神经发生，研究者通过过表达hTau蛋白模拟AD样的pTau积累小鼠模型展开研究，结果显示小鼠DG神经元中hTau的特异性过表达诱导了海马神经发生（AHN）缺陷，并且这个过程主要是在GABA能神经元而非齿状回其他神经元中发挥作用。同时，研究者发现在GABA能神经元中hTau的过度表达增加了神经干细胞来源的星形胶质细胞增生和神经发生受损。

图2. hTau过表达诱导AHN缺陷并增加神经干细胞来源的星形胶质细胞增生

3. 齿状回GABA能中间神经元中过表达hTau诱导局部神经网络过度激活

接下来为了进一步探索中间神经元中hTau过表达诱导AHN缺陷和NSC衍生星形胶质细胞增生的潜在神经生物学机制，研究者通过蛋白质组学和磷酸化修饰组学技术对小鼠齿状回过表达hTau以及对照组样本展开研究，共鉴定到4,536个蛋白和6,414个磷酸化位点，其中差异蛋白主要富集与突触传递、组装和可塑性相关生物学过程，提示突触信号转导异常可能参与到AHN缺陷和NSC衍生的星形胶质细胞增生中。进一步的研究表明，兴奋性神经元的化学发生抑制或药理性增强GABA能速率可以挽救tau诱导的AHN缺陷并改善认知能力。

图3. 齿状回GABA能中间神经元中过表达hTau诱导局部神经网络过度激活

关于tau蛋白在AD中如何调控AHN缺陷的发生目前机制还不是很清楚。本文研究发现AD患者和小鼠齿状回的GABA能中间神经元中磷酸化tau蛋白发生显著的积累。在小鼠齿状回中间神经中，特异性过表达人源tau蛋白能诱导AHN缺陷并增加了神经干细胞衍生的星形胶质细胞病（astrogliosis）的发生。进一步利用蛋白质组学和磷酸化修饰组学技术揭示关键发生机制，实验结果显示这个过程与GABA的下调以及邻近兴奋性神经元的过度激活有关。最后研究还表明，兴奋性神经元的化学发生抑制、或药理性增强GABA能速率可以改善tau诱导的AHN缺陷并改善情境认知能力，为基础科研和临床AD的诊治提供了重要的指导意义。

本研究中的蛋白质组学和磷酸化修饰组学由景杰生物提供技术支持，感谢华中科技大学同济医学院王建枝、郑杰等研究人员的信任与支持！

磷酸化修饰组学

磷酸化修饰（phosphorylation）发生在细胞内超过30%的蛋白质上，是调节和控制蛋白质活力和功能的最基本、最普遍、也是最重要的机制。磷酸化参与各种生理和病理过程，调控细胞的增殖、发育、分化、凋亡等生命活动，广泛运用在信号通路转导、细胞凋亡、发育分化、癌症机理等研究领域。

景杰生物率先推出高深度磷酸化修饰定量分析，使用专有抗体靶向富集磷酸化修饰肽段，降低样本复杂性；结合严格的双重质控和生信分析，强强联合，广泛应用在生理病理下磷酸化机制研究。

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参考文献：

Jie Zheng, et al. 2020. Interneuron Accumulation of Phosphorylated tau Impairs Adult Hippocampal Neurogenesis by Suppressing GABAergic Transmission. Cell Stem Cell.

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